Tras la llegada de los jesuitas a Puebla en 1578, sus actividades pronto se encaminaron por la vereda intelectual y académica. Fruto de esa labor fueron cinco colegios, de los que el más renombrado fue el del Espíritu Santo. La Guía para el recién llegado a Puebla, fuente de datos principal para nuestro itinerario, destaca que el primer emplazamiento jesuita varió muy significativamente la traza reticular de Angelópolis. El motivo es evidente: en 1588 los jesuitas adquirieron parte del edificio que había frente a su capilla con el objetivo de proceder a su demolición, cerrando luego la calle, y consiguientemente diseñar con la obra una plazuela. Estrenada en 1600, la antigua iglesia cedió su espacio al formidable complejo trazado por José Miguel de Santa María. En 1746 acometieron los obreros las obras del pórtico y en 1767 quedó consagrada la iglesia. Paradójicamente, todo ello coincidió con el proceso que llevó a la expulsión de la Orden ignaciana. No obstante, los poblanos quedaron admirados con la grandilocuencia del edificio, entre cuyos elementos externos destacaremos los dos campanarios y la cúpula revestida de azulejos. Ya en el interior, sobresalen la ornamentación neoclásica, la excelente bóveda y la sacristía, cuyo tesoro pictórico cuenta con una obra de Rodríguez Carnero simbolizando el triunfo de los jesuitas.
Paralelamente a estas consideraciones estéticas, el Colegio del Espíritu Santo de la Compañía de Jesús sirve de ejemplo a la hora de valorar la intervención jesuítica en la instrucción nacional. «San Pedro y San Pablo -escribe Alfonso Reyes-, el Seminario de San Gregorio (1576), para naturales, y los de San Miguel y de San Bernardo (1575), fundidos después en el Colegio de San Ildefonso (1583), todos de los jesuitas que, llegados en 1572 y acusados de preferir lo urbano a lo silvestre, extendieron por Occidente y norte un catequismo famoso en los anales misionarios, abarcaron Michoacán y Guadalajara, Puebla y Veracruz, establecieron estudios prácticos de lenguas indígenas en Tepozotlán, en breve competirán con la Universidad y un día dictarán la educación al país» (Letras de la Nueva España, en Obras completas de Alfonso Reyes, tomo XII, México D.F., Fondo de Cultura Económica, col. Letras mexicanas, 1997, p. 302).
Desde otro punto de vista, más fervoroso que académico, cabe repetir acá lo dicho por Rosana Calderón Martín del Campo en torno a la devoción al Sagrado Corazón de Jesús, cuya relación con la Compañía queda de manifiesto en una inscripción perteneciente al retablo de San Ignacio de Loyola de la Iglesia del Colegio del Espíritu Santo. Por lo demás, «fuesen cuales fueran las razones de la monarquía para expulsar a los jesuitas escribe Carlos Fuentes, el hecho es que resultaron profundamente contraproducentes en el Nuevo Mundo. (…) La política de la Corona fracasó, porque no se dio cuenta de que sus esfuerzos modernizantes en el campo de la educación ya habían sido anticipados por los jesuitas y que, hecho aún más importante, la modernización en la América española llegó a significar identificación de la América española. Esto es lo que los jesuitas comprendieron, y la Corona no» (El espejo enterrado, Madrid, Taurus, 1997, pp. 338-339).