Fue en diciembre de 1523 cuando Pedro de Alvarado llegó de México, al frente de su ejército, con el propósito de conquistar Guatemala. Como había sucedido en otros lugares, la rivalidad entre distintas comunidades locales resultó extremadamente útil a la hora de dominar el territorio. Culminando la aventura, lo que cabría llamar primera capital guatemalteca fue fundada sobre el radio de Iximché, a la sazón capital del dominio cakchiquel.
El emplazamiento, demasiado provisional como para recibir el nombre de pueblo, fue establecido el 25 de julio de 1524, y bajo la advocación del santo del día, recibió el sonoro nombre de Santiago de los Caballeros, evocativo de una cruzada guerrera, propia de la nobleza cristiana. No hay duda de que esta transposición del ideal caballeresco a la crónica de Indias halla su más justo reflejo en Bernal Díaz del Castillo, soldado e historiador, casado en Antigua con Teresa Becerra y fallecido en Guatemala el 3 de febrero de 1584.
En su poderoso y violento avance, las tropas españolas exploraron la región cakchiquel, a la búsqueda de un espacio mejor donde localizar ese poblado principal, que habría de ser núcleo de una ulterior expansión. Para decepción de todos ellos, no hallaron riquezas mineras y tampoco fueron esperanzadores los primeros contactos con la población, que pronto hostigó a los recién llegados. Finalmente, al ganarse con su trato no poca desconfianza de los naturales del país, los hombres de Alvarado tuvieron que enfrentarse a una hostilidad que se prolongó, básicamente, hasta noviembre de 1526, aunque los años de la rebelión cakchiquel transcurren entre 1524 y 1530. En apariencia, el conquistador había fundado Santiago en Iximché
«para estar cerca de sus aliados de ese entonces los cakchiqueles, pero (…) las presiones constantes de los españoles condujeron a la evacuación de Iximché y los aliados muy pronto se convirtieron en enemigos».
Christopher H. Lutz, Historia sociodemográfica de Santiago de Guatemala, traducción de Jeannie Colburn, Centro de Investigaciones Regionales de Mesoamérica, Guatemala, 1984, p. 38.
Al fin, tras el tanteo de varias posibilidades para el asentamiento (entre ellas, Olintepeque y Comalapa), optaron los españoles por trasladarse a un viejo puesto cakchiquel, en Almolonga. En virtud de esa mudanza de tropas y pertrechos, Santiago de Guatemala pasó a reubicarse en las faldas del Hunahpú o Volcán del Agua el 22 de noviembre de 1527, día de Santa Cecilia. Cumpliendo con los lazos de sangre, el encargado de administrar su funcionamiento, Jorge de Alvarado, era hermano y lugarteniente del jefe de los expedicionarios, quien, gracias a esta delegación de poder, pudo al fin concentrarse en la expansión territorial del nuevo poblamiento, procurando en sus avances pacificar el territorio.
Acompañando a los hombres armados, llegaron al valle varios religiosos encargados de evangelizar a los mayas. Muy probablemente llegaran con Alvarado los dominicos Juan Godínez y Juan Díaz. Consolidando la empresa eclesial, se fundó una diócesis en 1534, y el primer obispo en Guatemala pasó a ser Francisco Marroquín, que a su vez atrajo a tierras guatemaltecas a otros cuatro dominicos, Rodrigo de Ladrada, Pedro de Angulo, Luis Cáncer y Bartolomé de las Casas, todos ellos de suma importancia en las tareas misioneras y copartícipes en la fundación de un convento dominico en Almolonga.
Bajo la cruz y la espada, fue tomando forma una nueva sociedad civil en la segunda Santiago. Los indígenas que laboraban en sus milpas fueron, poco a poco, reunidos en lo que dio en llamarse «pueblos de indios», cristianizando de ese modo el entorno de la capital. En cuanto a los límites del partido, seguimos lo dicho por Francis Gall, presidente de la Sociedad de Geografía e Historia de Guatemala:
«Hacia el sur, una línea trazada sobre el lindero más bajo de la milpa Pompeya, hasta un punto sobre el río Guacalate; hacia el norte, el establecimiento llegaba desde la línea Guacalate-Almolonga-Pensativo, hasta un punto bajo Pompeya; hacia el oeste, la avenida del volcán que atraviesa la presente población hacia el Guacalate; y, hacia el este, una línea trazada entre el extremo este de la milpa Pompeya y el río Pensativo. El centro —con la plaza, catedral, Casa Real, etcétera— estaba en el área de la actual Iglesia de San Miguel Escolar, llegando hasta la falda del volcán hacia el sur; por el oeste aproximadamente hasta la principal avenida del volcán y, hacia el norte, la línea de la actual carretera».
José Joaquín Pardo, Pedro Zamora Castellanos y Luis Luján Muñoz, Guía de la Antigua Guatemala, Sociedad de Geografía e Historia de Guatemala, Editorial José de Pineda Ibarra, Guatemala, 1969, p. 17.